Laboratoire de Mathématiques Raphaël Salem

UMR 6085 CNRS - Université de Rouen Normandie

Les études d'association génétiques de type cas-témoins visent à tester l’association entre un (des) variant(s) génétique(s) et une maladie donnée. Les études d’association génome-entier ont permis l’identification de nombreux variants génétiques fréquents impliqués dans des pathologies complexes. Cependant ceux-ci n’expliquent qu’une faible part de l’héritabilité des maladies. Il est depuis peu possible, grâce au développement des technologies de séquençage de nouvelle génération, d'étudier les variants génétiques rares susceptibles de présenter des effets génétiques plus forts que ceux détecter à partir des variants fréquents. C’est pourquoi ce domaine de recherche est en plein essor. 

Du fait de la faible fréquence des variants rares dans la population générale, les tests statistiques d’association adaptés aux variants rares présentent de nouveaux défis par rapport à ceux construits pour l’analyse des variantes fréquents. La stratégie d’analyse généralement adoptée consiste à agréger l’information par groupe de variants rares pour conserver une bonne puissance de test. Ces groupes sont définis sur une région génétique d’intérêt préalablement fixée, bien souvent l’unité biologique qu’est le gène. Étant donné la complexité de tester l’association entre un groupe de variants et des maladies complexes, de nombreux tests ont déjà été développés ; mais aucun n’est uniformément plus puissant. De plus, peu d’entre eux intègrent l’information sur les positions génétiques. Or il a été montré que des mutations peuvent êtres concentrées dans des domaines fonctionnels des gènes. Le test par permutations développé, DoEstRare (pour “Density-oriented Estimation for Rare variant positions”), permet d’explorer et d’identifier des regroupements de mutations rares pathogènes sur un gène donné. Il compare à la fois la distribution des positions des mutations et la fréquence allélique moyenne entre les cas et les témoins. Une comparaison avec les principaux tests existants, par simulations et sur des données réelles, a été menée pour s’assurer des bonnes propriétés du test construit. Ces travaux sont le fruit d’une collaboration avec l’institut du thorax (Inserm UMR 1087 / CNRS UMR 6291, CHU de Nantes) au travers le projet région VaCaRMe.